По итогам исследований, проведенных в 2012 году Седриком Блайпейном и Хансом Клеверсом, было четко показано, что опухоль состоит из субпопуляций клеток, находящихся на разном уровне своего жизненного цикла (на разном уровне дифференцировки). Основная часть клеток опухоли – это дифференцированные клетки, которые неспособны делиться. Они являются потомками клеток опухоли, которые могут 5-8 раз симметрично делиться (так называемые прогениторные клетки) давая две дочерние клетки. В свою очередь прогениторные клетки являются потомками опухолевых стволовых клеток, которые могут делиться ассиметрично и симметрично, давая, в первом случае в качество потомка прогениторную и стволовую клетку, воспроизводя себя, во-втором случае, при симметричном делении опухолевая стволовая клетка увеличивает численность стволовых клеток, давая в качестве потомков две стволовые клетки. Ученые доказали, что, по сути все опухолевые клетки являются, таким образом, потомками опухолевых стволовых клеток. Именно от опухолевых стволовых клеток происходит вся опухоль. Если трансплантировать животным
прогениторные клетки или дифференцированные клетки опухоли, то опухоль у них не разовьется, а если трансплантировать опухолевые стволовые клетки, то опухоль разовьется.
В нормальных тканях организма происходит практически то же самое. В каждой ткани есть множество стволовых клеток, которые, размножаясь строго под контролем, обновляют клеточный состав ткани. Стволовые клетки есть во всех органах и тканях, более часто обновляемые ткани, как например, слизистая кишечника, содержит большое количество стволовых клеток, ткани сердца, содержат значительно меньшее количество стволовых клеток. Если тканевые стволовые клетки выходят из-под контроля, со стороны окружающих тканей, иммунной системы, то они могу начать бесконтрольно размножаться и превращаются в опухолевые стволовые клетки.
В настоящее время доказаны три модели происхождения опухолевых стволовых клеток и последующее развитие опухоли, построенные в статье Simple M. с коллегами (2015) (рис. 1).
Первая модель предполагает происхождения опухолевых стволовых клеток из тканевых стволовых клеток, в которых произошли генетические и эпигенетические мутации, под действием внешней среды (мутагены, канцерогены, радиация, вирусы и др.) или в результате ошибок репликации (процесса удвоения ДНК при размножении, фактически случайно). Эта модель была доказана двумя авторами: e Melo F.d.S et al // Nature. ‒ 2017. ‒ V. 543, N 7647. ‒ P. 676-680. Исследователи вносили мутации в тканевые стволовые клетки и они становились опухолевыми стволовыми клетками; Tomasetti C., Vogelstein B. // Science. ‒ 2015. ‒ V. 347 показали, что частота развития опухоли тем выше, чем больше в тканях стволовых клеток и чаще ткани обновляются (наиболее редко в сердце).
Вторая модель предполагает превращение тканевых стволовых клеток в опухолевые стволовые клетки под действием локального хронического воспаления. Эта модель была блестяще доказана, в частности в статье Lei Dong,. et al // Nature. 2016. V. 539. P. 304–308, в которой тканевые стволовые клетки подвергали длительному воздействию одного из медиаторов воспаления – хемокина CCL2. После длительного воздействия тканевые стволовые клетки превратились в опухолевые стволовые клетки и смогли дать развитие опухоли.
Третья модель предполагает, что опухолевые стволовые клетки образуются из старых эпителильных клеток, которые накопили множество повреждений. При нарушении контактного торможения – механизма который удерживает эпителиальные клетки в едином целом, эти стареющие клетки подвергаются эпителиально-мезенхимальному переходу, т.е. приобретают способность двигаться, и одновременно с этим и способность вновь размножаться. Такой механизм позиционируется в статье Shibue T., Weinberg R.A. (2017) //Nature reviews Clinical oncology. Однако, четких экспериментальных доказательств его пока не получено.
По-видимому, все три модели имеют место быть и в той или иной мере могут служить причиной появления опухолевых стволовых клеток и развития рака. Индивидуальные особенности пациентов, тканей и органов в которых возникает опухоль играют важную роль и генетический портрет каждой опухоли индивидуален. Опухолевые стволовые клетки играют важнейшую роль не только в развитии опухоли, но также и в устойчивости опухоли к терапии, в росте и прогрессии опухоли и ее чрезвычайной изменчивости. В опухоли четкая иерархия, в которой опухолевые стволовые клетки играют привилегированную роль, и они способны выживать под действием лучевой, таргетной и химиотерапии, изменяться и давать начало новой опухоли.
Рисунок 1. Модели происхождения опухолевых стволовых клеток. По статье Simple M., Suresh A., Das D., Kuriakose M.A. Cancer stem cells and field cancerization of oral squamous cell carcinoma// Oral oncology.- 2015.- 51(7).- P.643-51 с изменениями и дополнениями