Как опухоль ускользает из-под иммунного надзора

Поддержание постоянства внутренней среды организма – гомеостаз, является основой всех живых организмов. Различные повреждающие воздействия, патогенные агенты и злокачественные новообразования являются факторами, нарушающими гомеостаз. Организму необходима система, противодействующая и устраняющая влияние подобных факторов. Иммунная система является основой поддержания гомеостаза в ответ на повреждающие и чужеродные факторы внешней и внутренней среды. Иммунная система человека разделяется на две ветви: врожденную и адаптивную иммунные системы. Последняя обладает высокой специфичностью и наличием иммунологической памяти, что делает такой ответ наиболее эффективным в устранении чужеродного агента. Однако, адаптивный иммунитет является более поздним эволюционным приобретением и строится на фундаменте врожденного иммунитета. Без активации врожденного иммунитета не происходит активация адаптивного, из-за чего врожденная иммунная система имеет ключевое значение.

Макрофаги являются главными участниками начала ответа иммунной системы на повреждающее воздействие, будь это патогенный организм или вышедшие из-под контроля собственные клетки организма. В ответ на нарушение внутренней среды ткани макрофаги активируют воспалительную программу, выпуская про-воспалительные факторы, которые привлекают и активируют остальные клетки иммунной системы. В конечном итоге, если нарушение внутренней среды не удается устранить силами врожденного иммунитета, активированное макрофагами воспаление запускает череду реакций, которая приводит к активации адаптивного иммунитета.

Как при проникновении чужеродного агента во внутреннюю среду организма, так и трансформация нормальной клетки в опухолевую сопровождается активацией иммунной системы и первым защитным барьером являются макрофаги. Изменения в трансформированной опухолевой клетке приводят к активации стрессорных механизмов клетки, что в свою очередь приводит к появлению ассоциированных с повреждением сигналов (DAMP) на поверхности опухолевой клетки. Такие сигналы необходимы организму для реагирования на поврежденные и трансформированные клетки для их своевременного уничтожения.

Макрофаги первыми реагируют на сигналы DAMP и активируют остальные клетки иммунной системы, что в итоге вовлекает и адаптивный иммунный ответ. Начинается этап элиминации опухолевых клеток. Данный этап в большинстве случаев заканчивается полным уничижением трансформированных опухолевых клеток. Но иногда, по ряду причин, остаются опухолевые клетки с пониженной иммуногенностью, которым удается избежать полного уничтожения. Начинается этап равновесия. На данном этапе опухолевым клеткам не удается активно расти, так как избыток таких клеток постоянно уничтожается. Подобное состояние может сохраняться годами, что в итоге приводит к накоплению опухолевых клеток, способных не только избегать уничтожения иммунной системой, но и подстраивать иммунную систему под свои нужды. Когда произошло накопление достаточного количества таких опухолевых клеток, начинается этап ускользания. За счет механизмов, выработанных годами опухолевыми клетками, происходит подстройка иммунной системы под свои нужды и опухолевые клетки бесконтрольно растут, что в конечном итоге приводит к метастазированию и смерти организма.

После приобретения опухолью эффекторных механизмов на иммунную систему, последняя преимущественно перестраивается на поддержание опухолевого роста. Ключевую роль в данном процессе все также играют макрофаги, теперь уже опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ). В норме макрофаги активно вовлекаются в заживляющие процессы, стимулируя рост нормальных клеток. Опухоль же, за счет различных факторов «обманывает» макрофаги, что активирует заживляющее действие и стимуляцию опухолевого роста. Такая активация ОАМ называется M2 поляризацией, данная поляризация является про-опухолевой и активно стимулирует опухолевый рост. Тем не менее, в опухоли остается наличие DAMP сигналов, которые активируют про-воспалительный ответ ОАМ, такая активация ОАМ называется M1 поляризацией, она активно вовлекается в уничтожении опухоли. Как правило, в опухоли присутствуют сразу две поляризации ОАМ, и от преобладания той или иной может зависеть исход всего заболевания.

Значительное количество ОАМ происходят из моноцитов крови, приходящих с током крови к опухолевому очагу. Например, при колоректальном раке ОАМ происходят преимущественно из моноцитов. Привлекательной идеей является выявить механизмы развития M1 и M2 поляризации ОАМ и управлять ей за счет воздействия на предшественников ОАМ – моноцитов. Также большое значение имеет выявление молекулярных маркеров у моноцитов, связанных с развитием определенной поляризации макрофагов. Измерение таких маркеров, может в перспективе помочь предсказать прогноз заболевания и провести своевременную коррекцию терапии для улучшения исхода заболевания.

Результаты работы лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины (ЛТКиМБ) НИ ТГУ, совместно с НИИ Онкологии Томского НИМЦ и СибГМУ впервые продемонстрировали, что рак толстой кишки влияет на фенотип циркулирующих моноцитов и вызывает повышение экспрессии фактора PFKFB3. PFKFB3 является центральным метаболическим регулятором процесса гликолиза в клетках. Накопленные экспериментальные данные говорят о том, что PFKFB3 может являться терапевтической мишенью, то есть его можно заблокировать в опухоли и, таким образом, улучшить течение и исход заболевания. С помощью современных технологий РНК-секвенирования и пространственной транскриптомики, коллективу ученых удалось выявить корреляцию экспрессии PFKFB3 с инфильтрацией моноцитов и маркерами про-опухолевой поляризации макрофагов. Также с помощью биоинформатических и статистических подходов, коллектив ученых показал, что экспрессия PFKFB3 является прогностическим фактором плохой выживаемости и высокого риска рецидива пациентов с раком толстой кишки. Дальнейшее изучения механизма вовлечения PFKFB3 в реализацию фенотипа макрофагов обещает найти новые точки приложения иммунотерапии, направленной на макрофаги, что может значительно улучшить исход заболевания.

Результат исследования опубликован в журнале «Frontiers of immunology»: Larionova I, Patysheva M, Iamshchikov P, Kazakova E, Kazakova A, Rakina M, Grigoryeva E, Tarasova A, Afanasiev S, Bezgodova N, Kiselev A, Dobrodeev A, Kostromitskiy D, Cherdyntseva N and Kzhyshkowska J (2023) PFKFB3 overexpression in monocytes of patients with colon but not rectal cancer programs pro-tumor macrophages and is indicative for higher risk of tumor relapse. Front. Immunol. 13:1080501. doi: 10.3389/fimmu.2022.1080501